Vellier löysi syklodekstriinit (CD) vuonna 1891. Syklodekstriinien keksimisestä on kulunut yli vuosisata. Syklodekstriinistä on kehittynyt supramolekyylikemian tärkein aihe, joka sisältää monien tiedemiesten ja tekniikkojen viisautta ja työtä. Villiers eristi ensimmäisenä 3 g ainetta, joka voitiin kiteyttää uudelleen vedestä 1 kg:sta Bacillus amylobacter (Bacillus) -tärkkelysdigestiä, ja määritti sen koostumuksen (C 6 H 10 O 5) 2* 3H 2 O, joka kutsuttiin -puujauhoksi.
Syklodekstriini (jäljempänä CD) on valkoinen kiteinen jauhe, jolla on myrkytön, ei-haitallinen, vesiliukoinen, huokoinen ja stabiili ominaisuus, joka on syklinen oligosakkaridi, jolla on monimutkainen ontelorakenne, joka koostuu useista päähän liittyneistä glukoosimolekyyleistä. ja häntää. Syklodekstriinin molekyylirakenne on syklinen ontelotyyppi, koska sen erityisrakenteesta, ulkoisista hydrofiilisistä ja sisäisistä hydrofobisista ominaisuuksistaan johtuen sitä käytetään usein inkluusio- tai modifiointiaineen muodostamiseen upotetun materiaalin fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien parantamiseksi. Syklodekstriinejä, jotka sisältävät 6, 7 ja 8 glukoosiyksikköä, nimittäin α-CD:tä, β-CD:tä ja y-CD:tä, käytetään yleisesti käytännön sovelluksissa, kuten kuvassa 1. Syklodekstriinejä käytetään laajalti elintarvikkeiden makujen ja makujen stabiloinnissa. hajusteet, valoherkkien komponenttien suojaus, farmaseuttiset apu- ja kohdentamisaineet sekä tuoksujen säilyttäminen päivittäisissä kemikaaleissa. Tavallisista syklodekstriineistä β-CD:tä, verrattuna α-CD:hen ja y-CD:hen, käytetään laajalti eri aloilla ontelorakenteen kohtalaisen koon, kypsän tuotantoteknologian ja alhaisimpien kustannusten vuoksi.
Betadex-sulfobutyylieetterin natrium(SBE-β-CD) on ionisoitu β-syklodekstriini (β-CD) -johdannainen, jonka Cydex kehitti menestyksekkäästi 1990-luvulla, ja se on β-CD:n ja 1,4-butaanisulfonolaktonin välisen substituutioreaktion tuote. Substituutioreaktio voi tapahtua p-CD-glukoosiyksikön 2,3,6-hiilisessä hydroksyyliryhmässä. SBE-β-CD:n etuna on hyvä vesiliukoisuus, alhainen nefrotoksisuus ja pieni hemolyysi jne., se on farmaseuttinen apuaine, jolla on erinomainen suorituskyky, ja se on läpäissyt Yhdysvaltain FDA:n hyväksynnän käytettäväksi apuaineena injektiota varten.
1. Kuinka valmistaa inkluusiokomplekseja API/lääkkeiden/NME/NCE:n ja syklodekstriinien välillä?
Syklodekstriinejä sisältäviä inkluusiokomplekseja voidaan valmistaa useilla tavoilla, kuten sumutuskuivauksella, pakastekuivauksella, vaivaamalla ja fysikaalisella sekoittamisella. Valmistusmenetelmä voidaan valita useista alustavista testeistä sisällyttämisen tehokkuuden määrittämiseksi tietylle menetelmälle. Kompleksin valmistamiseksi kiinteässä muodossa liuotin on poistettava prosessin viimeisessä vaiheessa. Inkluusion tai kompleksin valmistaminen vesipitoisessa väliaineessa on hyvin yksinkertaista käyttämällä hydroksipropyyli-p-syklodekstriiniä (HPBCD). Yleisenä periaatteena on, että liuotetaan kvantitatiivinen määrä HPBCD:tä, saadaan vesiliuos, lisätään aktiivinen aineosa tähän liuokseen ja sekoitetaan, kunnes muodostuu kirkastettu liuos. Lopulta kompleksi voidaan pakastekuivata tai sumutuskuivata.
2. Milloin minun pitäisi harkita syklodekstriinien käyttöä formulaatioissani?
① Tämä voi vaikuttaa biologiseen hyötyosuuteen, kun vaikuttava aine on huonosti vesiliukoinen.
② Kun oraalisen lääkkeen tehokkaiden pitoisuuksien saavuttamiseen veressä tarvittava aika on liian suuri hitaiden liukenemisnopeuksien ja/tai epätäydellisen imeytymisen vuoksi.
③ Kun on tarpeen formuloida vesipitoisia silmätippoja tai injektioita, jotka sisältävät liukenemattomia vaikuttavia aineita.
④ Kun vaikuttava aine on fysikaalis-kemiallisilta ominaisuuksiltaan epävakaa.
⑤ Kun lääkkeen hyväksyttävyys on huono epämiellyttävän hajun, katkeran, supistavan tai ärsyttävän maun vuoksi.
⑥ Kun tarvitaan sivuvaikutusten (kuten kurkun, silmien, ihon tai vatsan ärsytyksen) lievittämiseen.
⑦ Kun aktiivinen aineosa tarjotaan kuitenkin nestemäisessä muodossa, lääkkeen edullinen muoto ovat stabiloidut tabletit, jauheet, vesipitoiset sumutteet ja vastaavat.
3. Muodostavatko kohdeyhdisteet komplekseja syklodekstriinien kanssa?
(1) Yleiset edellytykset farmaseuttisesti käyttökelpoisten inkluusiokompleksien muodostamiselle kohdeyhdisteiden kanssa. Ensinnäkin on tärkeää tietää kohdeyhdisteen luonne, ja pienten molekyylien tapauksessa voidaan ottaa huomioon seuraavat ominaisuudet:
① Yleensä yli 5 atomia (C, O, P, S ja N) muodostaa molekyylin rungon.
② Molekyylissä on yleensä vähemmän kuin 5 kondensoitunutta rengasta
③ Liukoisuus alle 10 mg/ml veteen
④ Sulamislämpötila alle 250°C (muuten molekyylien välinen koheesio on liian vahva)
⑤ Molekyylipaino välillä 100-400 (mitä pienempi molekyyli, sitä pienempi kompleksin lääkepitoisuus, suuret molekyylit eivät mahdu syklodekstriinin onteloon)
⑥ Molekyylissä oleva sähköstaattinen varaus
(2) Suurille molekyyleille useimmat eivät mahdollista täydellistä kapseloitumista syklodekstriinin onteloon. Makromolekyylien sivuketjut voivat kuitenkin sisältää sopivia ryhmiä (esim. aromaattisia aminohappoja peptideissä), jotka voivat olla vuorovaikutuksessa syklodekstriinien kanssa ja muodostaa osittaisia komplekseja vesiliuoksessa olevien syklodekstriinien kanssa. On raportoitu, että insuliinin tai muiden peptidien, proteiinien, hormonien ja entsyymien vesiliuosten stabiilisuus on parantunut merkittävästi sopivien syklodekstriinien läsnä ollessa. Ottaen huomioon edellä mainitut tekijät, seuraava vaihe olisi suorittaa laboratoriokokeet sen arvioimiseksi, saavuttavatko syklodekstriinit toiminnallisia ominaisuuksia (esim. parantuneen stabiilisuuden, parantuneen liukoisuuden).
